Рубрики
Персонализированная медицина: современное состояние и перспективы

Геномика в персонализированной медицине

Решающим шагом в создании отрасли персонализи­рованной медицины стала расшифровка генома чело­века. Появилась возможность получать научную инфор­мацию об индивидуальных особенностях конкретного пациента, что позволяет определять характер возник­новения и течения заболевания, а также реакцию на определенные виды лечения [12—14]. Анализ полного генома отдельных людей на 2001 г. казался дорогосто­ящим (примерно 300 тыс. долларов США), и поэтому прикладные медицинские перспективы такой инфор­мации казались делом отдаленного будущего. Однако развитие технологий происходило скачкообразно, и сейчас стоимость расшифровки генома приближается к 1 тыс. долларов США [3, 15]. Широкие возможности геномного секвенирования позволили американскому Национальному институту здоровья (NIH) объявить в 2011 г. о новом геномном проекте, который обеспечит ускорение внедрения достижений геномики в практиче­скую медицину [15].

Ранее исследования отдельных генов и локусов также создали существенные предпосылки для персонализации. Выявлены мутации, сопряженные с теми или иными заболеваниями. Для оценки значимости обнаруживаемых индивидуальных единичных нуклеотидных полимор­физмов (SNP) в анализируемых генах проводят исследо­вания сравнения частоты их встречаемости между здоро­выми лицами и группами больных. Предсказательную информативность обнаруживаемых SNP оценивают по коэффициенту риска (odds ratio, OR), указываю­щему, во сколько раз чаще данный маркер встречается у больных, чем в популяции в целом. Установлено более 2400 SNP, статистически достоверно ассоциированных с заболеваниями с высокими OR [3, 16]. Так, например, найдено от 20 до 100 различных вариантов комбинаций SNP для каждого из таких заболеваний, как болезнь Крона, сахарный диабет 2-го типа, сердечно-сосудистые заболевания [3]. Исследование пациентов с гепатитом С продемонстрировало особенности генотипа, оказы­вающие влияние на эффективность противовирусной терапии [17], а генная регуляция захвата печенью гипо — липидемических препаратов группы статинов оказа­лась статистически достоверно сопряженной с риском возникновения побочного действия этих лекарств — миопатии, причем с высоким коэффициентом риска [18]. Вместе с тем большая комплексность генома человека, невозможность функционально охарактеризовать ряд редких мутаций создают тенденцию к некоторому скеп­сису в научном сообществе касательно применимости на практике полногеномных данных [19].

Следует полагать, что большинство перспективных исследований в области персонализированной меди­цины будут основаны на данных постгеномных техно­логий

Протеомики, транскриптомики, метаболомики.

Отдельным направлением индивидуальных геномных исследований является эпигеномика, позволяющая исследовать метилирование ДНК по цитозину под действием ДНК-метилтрансферазы. Показано гипо­метилирование ДНК в онкогенах некоторых опухолей наряду с гиперметилированием генов-супрессоров [20]. Изменения метилирования ДНК наблюдали также при сахарном диабете 2-го типа, при сердечно-сосудистых и аутоиммунных заболеваниях [21, 22].

Наибольшее число работ по определению персо­нализированных геномных характеристик связано с онкологией. Отмечается, что геномный «молекулярный профиль» биоптата опухоли является уникальной харак­теристикой опухоли конкретного больного, поскольку он отражает помимо мутаций в генах, участвующих в трансформации клеток, например Р53, ras,Также и дополнительные случайные мутации в самых разных генах. Futreal и соавт. (2004), проведя по данным лите­ратуры инвентаризацию мутаций генов, вовлеченных в онкогенез (раковый геном), сообщают о наличии 291 таких генов, что составляет более 1% всех генов в геноме человека [23]. Специфичные для онкологи­ческих заболеваний мутации подробно охарактеризо­ваны в геномном атласе рака (Cancer Genome Atlas), создававшемся в течение 10 лет и потребовавшем более 1 млрд долларов затрат [24]. Наиболее часто встреча­ются мутации раковых генов, кодирующих протеинки — назы или вовлеченных в связывание ДНК и регуляцию
транскрипции. Мутации могут быть связаны с включе­ниями или делециями кодирующих последовательностей, их перегруппировками, снижением или увеличением числа участков-копий, что в конечном итоге приводит к нарушению транскрипции [23]. Одним из первых применений геномики в онкологии была работа по анализу единичных нуклеотидных полиморфизмов (SNP) для уточнения классификации отдельных видов лейкозов у больных, способствующая выбору индивидуальной терапии для больных с внешне близкими клиническими признаками болезни [25]. В настоящее время рядом компаний коммерциализованы тесты для выявления предрасположенности к ряду заболеваний, в особенности онкологических. К примеру, уже получил одобрение FDA разработанный Нидерландским институтом рака тест MammaPrint для определения риска рака молочной железы, а другой подобный тест Oncotype Dx проходит III фазу клинических испытаний. Указанные тесты показали более высокую диагностическую значимость по сравнению с традиционными гистологическими тестами [3]. В то же время предполагают, что гораздо больше раковых генов еще не идентифицировано, и возможности геномной диагностики для персо­нифицированной медицины в дальнейшем будут расширяться [23].

Высокозначимым для персонализированного подхода к лечению оказалось применение геномных подходов для решения вопросов, связанных с пересадкой почек. Обна­ружены специфические маркеры нарушения экспрессии генов в В-клетках, позволяющие оценить риск оттор­жения органа и, следовательно, характер требующейся иммуносупрессивной терапии [26]. Идентифицированы также особенности экспрессии генов в тромбоцитах периферической крови, которые статистически сопря­жены с повышенным риском коронарной болезни сердца. По данным мультицентровых клинических испытаний, диагностический тест на основании этих данных повы­шает точность диагноза на 16—20%, что дает возмож­ность своевременного проведения соответствующей терапии [27].

Другой фармакогенетический тест, связанный с воздействием на свертывающую систему крови, позво­ляет выявлять риск побочного эффекта антикоагулянта варфарина: показано, что индивидуальная реакция на этот препарат обусловлена полиморфизмом генов, коди­рующих цитохром Р450 CYP2C9,А также витамин-К — эпоксидредуктазу (VKORCl).Тест признан FDA США и дает возможность персонализированной коррекции дозы лекарства [28].

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *